COVID 19 Coronaviren können eine tödliche Endotheliitis auslösen

München (pressrelations) -

von Dr. U. Kübler, Prof. E. Stähler

Warum tötet das Corona-Virus?

Weil Monozyten zu Feinden werden und eine Schädigung des Endothels auslösen

Monozyten sind eine Population zirkulierender weißer Blutzellen, die aus dem Knochenmark stammen und an der Immunabwehr beteiligt sind. Sie verfügen über bestimmte Rezeptoren, über die sie mit ihrer Umgebung kommunizieren können und reagieren auf Cytokine und Viren.

Darüber hinaus verfügen Monozyten zur Erfüllung ihrer Aufgaben über hochdifferenzierte Energieaggregate, die Mitochondrien.

Neben den physiologischen Aufgaben der Immunabwehr wohnt den Monozyten ein bisher bei viralen Infektionen nicht beachtetes pathophysiologisches Potential inne:

Monozyten können Viren aufnehmen und unter normalen Bedingungen diese so verarbeiten, dass sie die Viren degradieren, proteolysieren und dabei dafür sorgen, dass andere Monozyten sich in Makrophagen umwandeln, die Viren und Zelltrümmer entsorgen.

Werden diese Funktionen quantitativ und qualitativ gestört, so findet eine zu starke Vermehrung, beispielsweise von Corona-Viren, in den Monozyten statt und die Monozyten werden zu trojanischen Pferden, die Viren nicht antagonisieren, sondern transportieren und ihnen bei der Transfektion der Zellen des Endothels helfen.

Dabei kommt es zu einer Adhäsion der Monozyten an den Gefäßwänden, sodann zur Arretierung der Monozyten und spätestens dann zur Freisetzung von Mitochondrien.

Diese werden dabei von Freunden zu Feinden, denn sie lösen eine heftige pathophysiologisch relevante Immunantwort aus, nämlich eine Transfektion der endothelialen Zellen mit mitrochondrialen Bestandteilen, was zu einer starken Immunantwort und zu einer Immunvaskulitis führt, die durch die von den Coronaviren induzierte Synthese von Viroporinen getriggert wird.

Das löst durch die Aktivierung des Inflammosoms eine inflammatorische Cytokin-Kaskade aus.

Hinzu kommt ein die Apoptose von Endothelzellen auslösender Influx von Calcium und Natriumionen über die endotheliale Zellmembran.

Findet dies in der Lunge statt, kommt es zu einer bisher falsch eingeschätzten Lungenentzündung mit dramatischen Folgen.

Neue Erkenntnisse weisen nun darauf hin, dass das Virus nicht wie bisher vermutet nur über die Lunge, sondern auch über die im Endothel vorkommenden ACE2 -Rezeptoren die körpereigene Verteidigung direkt angreift und zu einer generalisierten Entzündung im Endothel führt, was pathophysiologisch zu Problemen bei Perfusion, Oxygenierung, Gerinnung und Schutzfunktion führt..

Das Virus löst also nicht nur eine Lungenentzündung aus, die dann Ursache für weitere Komplikationen ist, sondern direkt eine systemische Endotheliitis, eine Entzündung des gesamten Endothels im Körper, die alle Gefäßbetten erfasst: Herz-, Hirn-, Lungen- , Nierengefäße , sowie auch die Gefäße im Darmtrakt.

Folgen sind schwere Mikrozirkulationsstörungen, die zu einem Multiorganversagen führen können.

Die gewaltige Dimension der Affektion erklärt sich schon daraus, dass das Endothel mit 1.5 Kg zu den größten "Organen" des Körpers gehört und das Gefäßnetzt eine Strecke von über 100 000 km darstellt.

Zum besseren Verständnis dieser Dramatik ist es notwendig, sich wichtige pathophysiologische Veränderungen im Makro- und molekularen Bereich vor Augen zu führen:

Die Inflammation als Folge der endothelialen Virusinfektion führt zu:

A: Einengung der Gefäßstrombahn mit Perfusionsminderung.

Hier gilt das Hagen-Poiseulle-Strömungsgesetz .

:

Der Gefäßdurchfluß / Widerstand ändert sich in der 4. Potenz zum Radius. Bedeutet: bei 16% Radiusminderung ist der Durchfluß bereits um 50% vermindert ! Folge : Die Oxygenierung verschlechtert sich sehr schnell.

PS: wenn auch im unmittelbaren Kapillarbereich (terminal 0.5 mm) die Strömungsphysik etwas anders ist, unterliegt sonst das gesamte Gefäßnetz dem Gesetz.

B: Der Abstand zwischen Alveole und Kapillare wird durch entzündungsbedingte Schwellung des Interstitiums größer, die Diffusions-strecken für O2 und Co2 länger. Folge : Oxygenierung verschlechtert sich.

C. Die virale Infektion induziert eine Akkumulation von Makrophagen und Immunzellen im Endothelbereich . ( wie bereits an Corona -Verstorbenen histopathologisch gezeigt werden konnte).

Von den Makrophagen wird u.a. die induzierbare iNOS in über 1000 fach höherer Konzentration freigesetzt als die cNOS. Effekt: Bildung von NO.

Ziel: Zerstörung von Viren , Bakterien, Krebszellen.

D. Im physiologischem Bereich bewirkt NO eine Gefäßdilatation.

Bei hohen Konzentrationen wird es in das toxische Peroxynitrit umgewandelt.

Es wird von Makrophagen zur Abwehr von Keimen eingesetzt.

Es ist ein hochpotentes Zellgift und entsteht durch diffusionskontrollierte Reaktion zwischen NO- und Superoxid-Radikalen (O2•- + •NO ? ONOO-). Peroxinitrite entstehen also rasch, wenn NO und Superoxide simultan in größeren Mengen entstehen bzw. nicht ausreichend abgebaut werden können. So kann die Bildung von Peroxinitrit-Ionen unter stark proinflammatorischen Bedingungen um das Einmillionenfache ansteigen!

Peroxinitrite bzw. die daraus entstehenden Radikale können Schäden an Enzymen, DNA , vor allem aber auch den Mitochondrien und Membranen verursachen. Dadurch werden letztlich Apoptose und Nekrose von Zellen eingeleitet.

E. NO bindet an Hämoglobin im Blut. Es kommt zur Bildung einer Meth-Hämoglobinämie, woraus sich ein toxisches Lungenödem entwickeln kann!

NO hemmt den Zitratzyklus und damit die NADH2-Bildung .Folge weniger ATP-Bildung (oxphos), Energiemangel. (Therapie: NADH-Gabe)

F. Im Rahmen des Entzündungsprozesses und der eintretenden Hypoxie kommt es nicht nur zur Apoptose von Zellen, sondern auch zu Zellnekrosen. Die freigesetzten Partikel aktivieren wiederum die Inflammation und führen zum Einwandern von Makrophagen. An den geschädigten Endothelien adhärieren Thrombozyten, die Gerinnungskaskade wird in Gang gesetzt.

Effekt: Bildung von Mikrothromben, erhöhte Wahrscheinlichkeit von Thrombosen/Embolien.( >50% der Verstorbenen hatten ungewöhnlich viele Thrombosen und Lungenembolien.( Prof. Püschel/Hamburg)

G. Die Lunge arbeitet als Niederdrucksystem: In den Lungenpapillaren ist der Druck ca. 10 mmHG, im großen Kreislauf 20-25 mmH. Physiologisch erfolgt die Inspiration durch Unterdruck (Diaphragma, Brustkorbdehnung).

Bei der Beatmung ist der intrathorakale Druck erhöht, ebenso der pulmonale Gefäßwiderstand. Der venöse Rückstrom zum Herzen ist erniedrigt, ebenso die Organperfusion( Herz, Niere,Splanchnukusgebiet) .

Es wurde berichtet, dass Infolge von Inflammation , Lungenödem, Kongestion des Gewebes durch Quellung u. Fibrosierung des Interstitiums eine Beatmung nur sehr schwer unter hohem Druck zu erreichen war.

Das hat fatale Folgen: Destruktion der Alveolen, die erzwungene Dehnung führt zu Scherkräften an den Gefäßen, was zur Aktivierung der NOS führt und zur Bildung von NO mit den oben beschrieben Folgen.

H. Die eintretende Hypoxie kann aus den oben aufgeführten Gründen so rasch u. massiv eintreten, dass -wie berichtet- nur eine extrakorporale Oxygenierung helfen kann.

Der Abfall des O2-Partialdruckes und der O2-Sättigung im Gewebe führt im molekularen Bereich zu dramatischen Änderungen.

Als Sensor für den O2-Partialdruck dienen die Dioxygenasen : Prolylhydroxylase und Asparaginhydroxylase. Fällt der Partialdruck unter 40 mmHg , bzw. die O2-Sättigung unter 5% . kommt es zu einer Stabilisierung und vermehrten Expression des HIF (Hypoxie-Induzierbarer-Faktor). Er ist der Schlüssel zum Überleben der Zellen, er leitet die Energiegewinnung ohne Sauerstoff über die "Warburg`sche Gährung ein. Damit haben sich die Zellen an mögliche Hypoxien angepasst, um eine kontinuierliche Energiebereitstellung aufrechtzuerhalten und gleichzeitig die schädlichen Auswirkungen einer verminderten Sauerstoffanreicherung wie auch der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu minimieren.

Im Ergebnis führt die Hypoxie zu einer vermehrten Expression und Stabilisierung des HIF (Hypoxy-inducible-Factor).

HIF seinerseits induziert die Expression von c-MET.

C-MET inauguriert die sauerstoffunabhängige Energieversorgung durch Etablierung des "Warburg`schen Gärungsstoffwechsels.

HIF ist der zentrale Transskriptionsfaktor, der - außer der Umstellung des Glukosemetabolismus - auch die Neoangiogenese induziert, wie es für die Coronainfektion spezifisch von D. Jonigk et al. (MH-Hannover) beschrieben wurde.(N Engl J Med.2010;online 21.Mai).

Der entscheidende Faktor in der Signalkaskade zur Umstellung des Stoffwechsels in Richtung anaerobe Energiegewinnung ist AKT/mTOR ,

er aktiviert den nicht oxydativen Weg des Pentose-Phosphat-Zyklus .

Hier ist therapeutisch Rapamycin zu erwägen, denn es hemmt mTOR und ist immunsuppressiv. ( Zytokinsturm).

Therapeutische Überlegungen:

Zuerst muß durch PCR bewiesen werden, ob Corona oder andere Viren in den intramonozytären Raum eingedrungen sind:

. Dann sofortige Therapie mit viralen RNA-Polymerase-Inhibitoren, meistens der Benzamidklasse, z.B. Avigan/Favipiravir).

In neuesten Studien hat sich Nitazoxamid (Nodik 500) wirksam gezeigt,

( Prof. Ralf .Strahlmann/ Institut Klin.Pharmakol-Charitee) es ist auch eine neue Option bei Rotavirus-Diarrhoe.

Dazu Heparinsulfat, denn es gibt Viren wie das Epstein-Barr-Virus, wahrscheinlich auch das Corona-Virus, welche positiv geladen sind und in ihrer Penetrationsfähigkeit durch negativ geladene Sulfatgruppen antagonisiert werden.

Standardisiertes Artesunat als TNF-Antagonisten, Immunregulator und Polymerase-Inhibitor.

Diese Therapie, rechtzeitig eingesetzt, wirkt protektiv für das Endothel und lässt eine schwere endotheliale Dysfunktion gar nicht erst entstehen.

Darüber hinaus ist der Einsatz neutralisierender Antikörper hilfreich: stehen diese nicht zur Verfügung, setzen wir die Plasmapherese zur Entfernung krankhaft freigesetzter Mitochondrien und der exosomalen Partikel ein.

Diese entfernt pathophysiologisch relevante molekulare Aggregate, welche die Ursache der Transfektion der Endothelien mit diesen Aggregaten und den Viren sind.

neben der direkten Infektion der Endothelzellen über den ACE2-Rezeptor sind von viral infizierten Monozyten freigesetzte Mitochondrien und Exosomen weitere Trigger einer Endotheliitis.

Weitere Therapieoptionen:

Bei Virusnachweis sofortige antithrombotische Maßnahmen, Verhinderung von Mikrothromben und Embolien.

Beatmung, die der Physiologie und der abnehmenden Elastizität und Dehnbarkeit der Lunge infolge der Inflammation Rechnung tragen.

Da alle betroffenen und hypoxischen Zellen unter extremen Energiemangel leiden und schlimmstenfalls bei anaerober Glykolyse fast 20x weniger ATP zur Verfügung haben als mit Oxphos:

CoenzymQ10 (Ubiquinon) zur Unterstützung der noch vorhandenen Mitochondrienaktivität (Komplex I/II der E-Transportkette).

NADH: dient im oxidativen Stoffwechsel als energielieferndes Coenzym der Atmungskette, wobei ATP generiert wird. Rapamycin: inhibiert und reguliert AKT/mTOR , ist immunsuppressiv, was einem drohenden Zytokinsturm entgegenwirkt.

Antiinflammatorisch wirksame Substanzen, Anti-Zytokin-Therapeutika, ACE-Hemmer

Berücksichtigt man diese pathophysiologischen Überlegungen diagnostisch und therapeutisch rechtzeitig, stellt dies das Ende des therapeutischen Nihilismus dar, der seitens einiger Epidemiologen und Politiker verkündet wird und macht uns unabhängiger von Impfstoffen.

Das Coronavirus löst also sehr rasch eine globale endotheliale Dysfunktion aus, dazu sind in noch höherem Tempo andere RNA-Viren wie das SARS-Virus und erst recht das Ebola-Virus in der Lage. Entsteht daraus eine Endotheliitis kann diese tödlich verlaufen. Diese sollte daher

1. rechtzeitig erkannt

2. rechtzeitig therapiert werden.

Kontakt:

Dr. med. Ulrich Kübler

Labor Praxisklinik Dr. Kübler

Weltenburger Str. 70

D-81677 München